Pembrolizumab : trois cancers, trois résultats à nuancer

En 2026, trois publications rapportent trois résultats différents pour le pembrolizumab. Dans le sous-groupe japonais de KEYNOTE-590la combinaison avec la chimiothérapie donne une survie globale médiane de 17,7 mois, contre 11,7 mois avec placebo plus chimiothérapie. Dans KEYNOTE-921, l’ajout au docétaxel ne prolonge pas significativement la survie dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Une analyse exploratoire de KEYNOTE-045, publiée le 22 août 2024 dans European Urologyobserve des réponses au pembrolizumab en deuxième ligne dans tous les groupes définis par la réponse à la chimiothérapie précédente.

En apparence, ces résultats se contredisent. En réalité, les trois essais portent sur des cancers différents, des lignes de traitement différentes et des comparateurs différents. La question clinique change d’un protocole à l’autre.

Le médicament ne suffit pas.

Trois essais, trois questions cliniques

Le pembrolizumab est un inhibiteur de PD-1, mais les trois études ne l’évaluent pas au même moment de la maladie. KEYNOTE-590 concerne une première ligne chez des personnes atteintes d’un cancer de l’œsophage avancé qui n’avaient pas encore reçu de traitement. KEYNOTE-921 intervient après une progression sous hormonothérapie de privation androgénique et un inhibiteur de la voie des récepteurs aux androgènes. KEYNOTE-045 concerne une deuxième ligne après progression ou récidive à la suite d’une chimiothérapie à base de platine dans un cancer urothélial avancé.

Le traitement associé et le comparateur changent aussi. Dans l’œsophage, le pembrolizumab est ajouté au cisplatine et au 5-fluorouracile, face à un placebo plus la même chimiothérapie. Dans la prostate, il accompagne le docétaxel et la prednisone, face à un placebo plus docétaxel et prednisone. Dans le cancer urothélial, il est administré seul et comparé au choix de l’investigateur entre paclitaxel, docétaxel et vinflunine.

Le comparateur fait partie du résultat.

Œsophage : un signal qui tient à cinq ans

Le suivi à cinq ans de KEYNOTE-590, publié en 2026 dans Esophagusporte sur 141 participants recrutés au Japon parmi les 794 participants de l’essai. Ils avaient un cancer de l’œsophage avancé non traité auparavant et ont été répartis selon un ratio de 1:1 entre pembrolizumab plus chimiothérapie et placebo plus chimiothérapie. Le pembrolizumab était administré à 200 mg toutes les trois semaines, pendant 35 cycles au maximum, avec du cisplatine à 80 mg/m² et du 5-fluorouracile à 800 mg/m² par jour.

À la date d’analyse du 10 juillet 2023, le suivi médian atteignait 60,6 mois. La survie globale médiane était de 17,7 mois avec pembrolizumab plus chimiothérapie, contre 11,7 mois avec placebo plus chimiothérapie. Le rapport de risque était de 0,65, avec un intervalle de confiance à 95 % compris entre 0,45 et 0,94. À 60 mois, la survie globale estimée atteignait 24,0 % dans le groupe pembrolizumab, contre 8,5 % dans le groupe témoin.

La survie sans progression raconte une histoire plus nuancée. Sa médiane était de 6,3 mois avec pembrolizumab, contre 6,0 mois avec placebo, avec un rapport de risque de 0,57 et un intervalle de confiance de 0,39 à 0,83. À 60 mois, les taux étaient de 16,9 % et 0 %. Le taux de réponse objective atteignait 56,8 % contre 38,8 %, tandis que la durée médiane de réponse était de 8,3 mois contre 6,1 mois.

Aucun nouvel événement indésirable lié au traitement n’a été observé depuis l’analyse précédente. Le suivi confirme donc des résultats à long terme dans ce sous-groupe japonais, sans élargir à lui seul la portée de l’essai à toutes les populations atteintes d’un cancer de l’œsophage avancé.

Le signal à cinq ans reste ciblé.

Prostate : l’ajout au docétaxel reste sans gain significatif

Sauf que, dans KEYNOTE-921, l’ajout du pembrolizumab ne modifie pas significativement les résultats. Publié le 10 mai 2025 dans le Journal of Clinical Oncologycet essai randomisé de phase III, en double aveugle, a réparti 1 030 adultes atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration entre pembrolizumab plus docétaxel et placebo plus docétaxel, avec de la prednisone dans les deux groupes. Tous avaient progressé après une hormonothérapie de privation androgénique et un inhibiteur de la voie des récepteurs aux androgènes.

À la première analyse intermédiaire, arrêtée au 27 septembre 2021, la survie sans progression radiographique médiane était de 8,6 mois avec pembrolizumab, contre 8,3 mois avec placebo. Le rapport de risque était de 0,85, avec un intervalle de confiance de 0,71 à 1,01. Cet intervalle englobait 1 et ne permettait pas de conclure à un gain significatif sur ce critère.

À l’analyse finale, fondée sur des données arrêtées au 20 juin 2022 après un suivi médian de 22,7 mois, la survie globale médiane atteignait 19,6 mois avec pembrolizumab contre 19,0 mois avec placebo. Le rapport de risque était de 0,92, avec un intervalle de confiance de 0,78 à 1,09 et une valeur p de 0,17.

Les événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou plus concernaient 43,2 % des participants sous pembrolizumab, contre 36,6 % sous placebo. La pneumonite, événement indésirable à médiation immunitaire le plus fréquent, touchait 7,0 % des participants contre 3,1 %. L’ajout du pembrolizumab n’a pas amélioré significativement la survie sans progression radiographique ni la survie globale. Les auteurs indiquent que le standard de traitement reste inchangé.

Cancer urothélial : des réponses après le platine

KEYNOTE-045 ne teste pas l’ajout du pembrolizumab à une chimiothérapie. Cette analyse post hoc, publiée le 22 août 2024 dans European Urologyexamine sa place en deuxième ligne chez des personnes atteintes d’un cancer urothélial avancé après progression ou récidive à la suite d’une première chimiothérapie à base de platine.

Les participants recevaient 200 mg de pembrolizumab toutes les trois semaines pendant deux ans au maximum, ou une chimiothérapie choisie par l’investigateur : paclitaxel à 175 mg/m², docétaxel à 75 mg/m² ou vinflunine à 320 mg/m², chaque traitement étant administré toutes les trois semaines. Les chercheurs ont comparé les résultats selon la meilleure réponse obtenue avec la chimiothérapie précédente.

Une réponse objective au pembrolizumab a été observée dans tous les groupes définis par cette réponse antérieure. La survie globale médiane, le taux de réponse objective et la durée médiane de réponse étaient numériquement supérieurs avec le pembrolizumab dans chaque sous-groupe. Les personnes dont la maladie avait progressé malgré la première chimiothérapie présentaient toutefois les résultats de survie les plus faibles.

L’activité est observée, son ampleur reste incertaine.

Le piège des chiffres qui se ressemblent

La réponse tumorale n’est pas la survie

Le taux de réponse objective mesure les réponses tumorales selon les critères RECIST v1.1. La durée de réponse est calculée à partir de la première réponse. La survie sans progression radiographique et la survie globale répondent à d’autres critères. Ces indicateurs ne peuvent donc pas être remplacés les uns par les autres.

Dans KEYNOTE-590, les médianes de survie sans progression sont proches, 6,3 mois contre 6,0 mois, alors que les taux à 60 mois sont de 16,9 % contre 0 %. Dans KEYNOTE-921, ni la survie sans progression radiographique ni la survie globale ne montrent d’amélioration significative. Un taux de réponse initial ne résume pas à lui seul le parcours des participants.

La ligne de traitement change la portée

Le cancer de l’œsophage étudié dans KEYNOTE-590 n’avait pas encore été traité. Dans KEYNOTE-921, la maladie avait progressé après une hormonothérapie de privation androgénique et un inhibiteur de la voie des récepteurs aux androgènes. Dans KEYNOTE-045, les participants avaient déjà reçu une chimiothérapie à base de platine. Les trois populations n’arrivent donc pas au traitement avec la même histoire thérapeutique.

Les comparateurs ne posent pas non plus la même question. Une combinaison avec cisplatine et 5-fluorouracile ne se lit pas comme une combinaison avec docétaxel et prednisone. Une monothérapie comparée à plusieurs chimiothérapies constitue une troisième configuration. Un résultat favorable dans l’œsophage ne devient pas une règle pour la prostate, et l’inverse n’est pas plus défendable.

Ce que les données permettent de dire en 2026

KEYNOTE-590 montre un résultat de survie à long terme avec pembrolizumab plus chimiothérapie dans le sous-groupe japonais étudié. KEYNOTE-921 ne montre pas que l’ajout du pembrolizumab au docétaxel améliore la survie dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration déjà traité par une voie anti-androgénique. KEYNOTE-045 observe une activité du pembrolizumab en deuxième ligne dans le cancer urothélial, indépendamment de la réponse ou du type de chimiothérapie à base de platine reçu auparavant, avec une analyse exploratoire sans test formel.

À ce stade, il faut vérifier la maladie, la ligne de traitement, le comparateur et le critère évalué avant de reprendre un chiffre. Le contexte décide de tout.